Né à Portland en 1946. Fasciné par l'animation dès son plus jeune âge, Plympton envoie à 14 ans ses premières bandes dessinées à Disney... Sans résultat. Il entre alors à l'Université de Portland, puis, en 1968, à la School of Visual Arts de New York. A sa sortie, ses dessins sont publiés dans Vogue, le New York Times, le Village Voice, Rolling Stone, Penthouse... Passionné de cinéma, il est aussi maquettiste des revues Filmmakers Newsletter et Film Society Review. L'adaptation en film d'animation de Boomtown (1983), une chanson de Jules Feiffer, marque ses débuts de cinéaste. Par la suite, il réalise et produit lui-même ses courts métrages (Sex and Violence et sa suite en particulier) qui obtiennent de nombreux prix dans les festivals. Il réalise aussi les Microtoons pour MTV, programme qui devient rapidement populaire. Plympton signe, parallèlement à ses activités de court métragiste, trois longs métrages en animation, The Tune (1992), Mondo Plympton (1997) et L'Impitoyable lune de miel (1998), et deux autres en prise de vues réelles, J. Lyle (1994) et Guns on the Clackamas (1995), faux documentaire sur le tournage désastreux d'un western.